De l’espoir à l’horizon

La suppression androgénique (SA), ou hormonothérapie, peut entraîner une longue rémission. Mais une résistance au traitement finit très souvent par apparaître parce que des changements complexes dans la structure et l’expression des gènes aident les cellules cancéreuses à survivre. Alors le cancer reprend sa progression malgré l’absence d’androgènes. C’est ce qu’on appelle un CP résistant à la
castration, un CPRC (on pense maintenant que cette expression est plus juste que « hormonorésistant » ou « hormonoréfractaire »).

Jusqu’ici, les traitements du CPRC (chimiothérapie avec mitoxantrone, isotopes radioactifs, bisphosphonates) visaient le soulagement des symptômes. Seul le docétaxel, un agent chimio de la classe des taxanes, améliorait la survie générale, mais de très peu. Plus récemment, on a constaté que le sipuleucel-T, pris avant le docétaxel, ainsi que le cabazitaxel (un autre taxane) combiné à la prednisone comme traitement de deuxième intention (après le docétaxel), prolongent la survie de plusieurs mois. Les deux agents viennent de recevoir l’approbation réglementaire aux É.-U. comme traitement du CPRC.

Cet article présente certains des traitements ciblés qui offrent le plus d’espoir contre le CPRC.

Freiner le récepteur androgénique

En se liant à un récepteur (R) précis sur les cellules prostatiques, les androgènes (A) forment une entité RA qui pénètre ensuite le noyau de la cellule et s’y attache à l’ADN, ce qui lance la division et la croissance des cellules cancéreuses. La plupart des CP nécessitent l’action continue des récepteurs d’androgènes. Les traitements antiandrogéniques empêchent la liaison RA. Dans bien des cas, le récepteur d’androgène finit par réagir à d’autres signaux génétiques qui lui « commandent » de nourrir les cellules cancéreuses même sans testostérone.

On est à développer plusieurs classes d’agents ciblant le récepteur d’androgène : les inhibiteurs de la CYP17, des antagonistes plus puissants et des agents visant les chaperons moléculaires, dont nous parlons plus loin.

Inhibiteurs de la CYP17

L’abiratérone bloque la CYP17, qui est crucial dans la production de testostérone; il réduit le taux d’APS et le volume des tumeurs en plus d’atténuer les symptômes du CP. Selon des essais de phase I et II, l’abiratérone est bien toléré et s’avère efficace contre le CPRC, qu’il y ait eu ou non une chimiothérapie auparavant. D’autres études indiquent une baisse notable de l’APS quand l’abiratérone est associé à la prednisone (un stéroïde). Un essai multicentrique de phase III compare actuellement l’abiratérone à un placebo avant et après la chimiothérapie ainsi qu’en traitement de deuxième intention.

Antiandrogènes de deuxième génération

La MDV3100 est une nouvelle thérapie qui bloque la liaison de la testostérone au récepteur, et celle du récepteur d’androgène à l’ADN. Un essai de phase I-II a démontré que la MDV3100 faisait reculer le taux d’APS de plus de 50 % chez près de la moitié des sujets. Elle aussi est bien tolérée et aucun des patients n’a vu son cancer progresser. Un autre essai clinique de phase III, AFFIRM, analyse l’utilisation de la MDV3100 après un traitement par le docétaxel.

Couper les vivres aux tumeurs

Les vaisseaux sanguins apportent oxygène et nutriments aux tumeurs en plus de les débarrasser des déchets. Cela fait de l’angiogenèse — la formation de vaisseaux sanguins par les tumeurs — un domaine de recherche fort prometteur. Des inhibiteurs de l’angiogenèse pourraient aussi potentialiser certains agents de chimiothérapie.

Plus de 20 agents antiangiogéniques sont présentement évalués dans des essais cliniques. Ces agents incluent des anticorps comme le bévacizumab, qui bloque exclusivement le FCVE (un facteur de croissance constituant une voie importante d’angiogenèse), et des molécules comme le sunitinib qui freinent l’activité de son récepteur.

Les premiers essais sur le duo bévacizumab-docétaxel concluent à un bienfait significatif pour le taux d’APS. L’un deux, le CALGB-90401, comparait l’effet de l’association docétaxel-prednisone (avec ou sans bévacizumab) sur la survie de 1 200 patients au stade CPRC; il semble que l’ajout de bévacizumab ait procuré certains avantages, mais pas grand-chose pour la survie.

Fait à noter, la thalidomide s’oppose à l’angiogenèse. Elle provoque la mort cellulaire et nuit aux facteurs d’angiogenèse, tel le FCVE. D’après des études préliminaires, elle favorise la baisse du taux d’APS et la survie sans récidive. D’autres études ont évalué le docétaxel combiné à l’estramustine (un autre agent de chimio) et à la thalidomide, et les bons résultats ont mené à l’élaboration de la lénalidomide, de structure similaire à la thalidomide mais avec plus de puissance et moins d’effets secondaires.

Cibler les interactions os-tumeur

Le CPRC se dissémine (métastase) le plus souvent aux tissus osseux, lesquels offrent donc un grand intérêt comme cible d’intervention. En cas de métastases osseuses, les bisphosphonates (p. ex. l’acide zolédronique) réduisent le risque de fracture et de compression de la moelle épinière, atténuent la douleur et améliorent la qualité de vie. Un autre nouvel agent appelé dénosumab semble diminuer l’incidence des fractures vertébrales et la perte osseuse et augmenter la densité minérale osseuse. Un essai comparatif avec placebo étudie son rôle dans la survie sans métastases aux os.

L’importance des os dans le CPRC a amené les chercheurs à suivre la piste des endothélines, des molécules qui influent sur divers aspects de la progression tumorale et du remodelage osseux (un processus de dégradation et re-formation des os) associé aux métastases. Le blocage des récepteurs des endothélines par les médicaments comme l’atrasentan peut réduire la formation de métastases osseuses. Selon des essais cliniques préliminaires, l’atrasentan réduit le taux d’APS et la douleur due au cancer. Un essai de phase III l’a comparé à un placebo chez 809 hommes ayant un CPRC métastasé. Sur la base de scintigraphies osseuses effectuées après 12 semaines, l’atrasentan ne ralentissait pas la progression de la maladie, sauf chez les hommes qui avaient uniquement des métastases osseuses.

Le zibotentan (ZD4054) est un antagoniste du récepteur des endothélines dont on a démontré l’avantage pour la survie dans les essais de phase II, par rapport aux meilleurs soins palliatifs. On l’évalue donc présentement dans plusieurs essais de phase III.

Les chaperons moléculaires

Il s’agit de protéines — comme la clustérine (CLU), la Hsp27 et la Hsp90 — permettant aux cellules de survivre dans un environnement hostile. On trouve des concentrations élevées de CLU et de Hsp27 dans le cancer de la prostate, et encore plus après une hormonothérapie ou une chimiothérapie. Les trois protéines sont associées à la progression cancéreuse et à la résistance au traitement.

Le custirsen (OGX-011) peut re-sensibiliser le cancer au traitement en freinant la production de CLU. Dans un essai randomisé de phase II, on a donné à 81 patients atteints d’un CPRC et qui n’avaient jamais reçu de chimio soit le duo docétaxel-custirsen, soit le docétaxel seul. La formule duo a prolongé la survie moyenne de sept mois et retranché environ 40 % du taux de décès. On sait en outre qu’il abaisse le taux d’APS et soulage la douleur même après un échec de la chimiothérapie. Ces résultats sont supérieurs à ceux habituellement obtenus chez des patients qui reçoivent une chimio en deuxième intention.

L’OGX-427 est un agent conçu pour abaisser les niveaux de Hsp27. Un essai randomisé de phase II évaluant cet agent contre placebo commencera à inscrire des patients au Canada en septembre 2010. Et l’agent expérimental (17-AAG), tiré de l’antibiotique geldanamycin, bloque le Hsp90. Tous deux font l’objet de recherches continues du fait de leurs bons résultats préliminaires contre le CPRC.

L’immunothérapie

L’approche consistant à stimuler le système immunitaire pour qu’il combatte le CPRC a mené au sipuleucel-T, un vaccin « sur mesure » comprenant certaines cellules immunitaires du patient et une substance appelée GM-CSF. Le vaccin aide le système immunitaire à percevoir les cellules cancéreuses comme une menace et donc à les attaquer. Dans les essais récents de phase III sur le CPRC métastatique, le sipuleucel-T est associé à une survie plus longue.

À quoi s’attendre ?

Les options de traitement du CPRC ont connu des percées remarquables. Le défi est d’évaluer la réponse des patients au traitement. À cet égard, on mise beaucoup sur une mesure
des cellules tumorales dans la circulation sanguine, mais ces cellules s’avèrent difficiles à détecter et parfois, elles ne sont pas nombreuses.

Bâtir un traitement personnalisé à partir des caractéristiques moléculaires uniques d’un cancer n’est certes pas facile ! La détermination des stratégies les plus efficaces pour un patient donné serait un immense progrès. Les efforts se poursuivent !
 

Le Dr Martin E. Gleave dirige le Centre de la prostate de Vancouver et est professeur émérite de l’Université de la Colombie-Britannique (UBC).

Le Dr Anthony Koupparis est chercheur en uro-oncologie au Département des sciences urologiques de la UBC.

* cancer de la prostate métastatique résistant à la castration