La suppression androgénique (SA) sert à bloquer la production de testostérone — c’est la pièce maîtresse dans le traitement du cancer de la prostate avancé depuis plus de 50 ans. La SA améliore les taux de survie générale et de survie sans récidive dans les cas de cancer avancé localisé, c’est-à-dire touchant les tissus voisins de la glande, ou de cancer métastatique, donc disséminé jusqu’aux ganglions lymphatiques, aux os ou à d’autres organes.
On utilise maintenant la SA même en l’absence de symptômes ou de métastases lorsqu’une montée du taux d’APS indique une reprise du cancer. Mais la SA prolongée (par ex. chez les hommes plus jeunes) amène son lot d’effets indésirables : perte de densité osseuse (ostéoporose) et de masse musculaire, dysfonction sexuelle, anémie, gain de poids, bouffées de chaleur et sautes d’humeur. D’où l’énorme importance des études actuelles sur le bon moment pour lancer la SA et sur son impact sur la qualité de vie.
Examinons le fonctionnement de la SA et les options possibles quand son efficacité s’effrite.
Le système hormonal masculin
Le gros des hormones mâles, ou androgènes, est produit par les testicules, et le reste par les glandes surrénales (juste au-dessus des reins). Les androgènes stimulent la croissance des cellules normales et cancéreuses de la prostate. Voici comment fonctionne le système :
- L’hypothalamus sécrète l’hormone de libération de la lutéostimuline (LH-RH).
- La LH-RH commande à l’hypophyse, une glande rattachée à l’hypothalamus, de libérer la lutéostimuline (LH).
- La LH voyage jusqu’aux testicules et leur prescrit de fabriquer la testostérone.
- La testostérone et d’autres molécules pseudo-androgéniques activent les récepteurs des androgènes, lançant ainsi la croissance cellulaire dans la prostate tout en régulant sa taille et ses sécrétions.
L’hormonothérapie peut prendre différentes formes :
- l’orchidectomie — l’ablation des testicules, ce qui arrête la production de testostérone à la source;
- l’emploi d’agonistes de la LH-RH — des agents qui réduisent la sécrétion de LH par l’hypophyse et donc la fabrication de testostérone;
- l’emploi d’antiandrogènes, parfois avec des agonistes de la LH-RH — des agents qui bloquent la liaison entre testostérone et récepteurs d’androgènes, ce qui empêche les hormones mâles produites en dehors des testicules de stimuler les cellules prostatiques.
Quand commencer une SA ?
Certaines situations appellent le recours immédiat à la SA : un cancer métastatique au moment du diagnostic, ou un cancer virulent et susceptible de récidiver malgré une radiothérapie préalable. Après une prostatectomie radicale, en présence de métastases aux ganglions lymphatiques, il vaut mieux entreprendre la SA tout de suite plutôt que de la reporter jusqu’à l’apparition de symptômes ou métastases; mais même alors, on peut attendre une hausse du taux d’APS.
On débat encore du moment opportun pour entreprendre une SA lorsque le cancer récidivant est détecté par la remontée du taux d’APS. Lancer une SA rapidement avant la formation de métastases améliore de beaucoup l’espérance de vie, mais rapidement jusqu’à quel point ? De toute évidence, le patient dont le cancer présente un risque élevé de progression doit être traité sans délai. Or, l’un des meilleurs indicateurs de l’évolution de la maladie est le temps de doublement de l’APS. Combinée à d’autres paramètres, dont la cote de Gleason et la période écoulée entre le traitement initial et la récidive, cette information aide à évaluer le risque pour le patient. Le médecin prend aussi en compte l’âge, la santé générale et les préférences du patient quand il soupèse les risques et avantages d’une SA administrée tôt.
Si le cancer ne répond plus à la SA ?
Souvent, la rémission induite par l’hormonothérapie finit un jour par s’étioler — on parle alors de cancer de la prostate hormonorésistant (CPHR), lequel peut entraîner de graves complications. Atténuer les symptômes et la douleur associés à un CPHR métastatique n’a rien de simple; heureusement, nous disposons de nouvelles options qui pourraient également prolonger la survie.
La perte de masse osseuse et les troubles connexes — attribuables au cancer lui-même ou à la SA — peuvent avoir des conséquences sérieuses. Également, environ 70 % des cancers avancés s’accompagnent de métastases osseuses. Les os devenant plus fragiles, les fractures, la douleur débilitante et la compression de
la moelle épinière influent très négativement sur la qualité de vie. Toute intervention vise donc en priorité à contrôler ces problèmes.
La chimiothérapie
En 1996, on a démontré que l’association mitoxantrone-prednisone réduisait significativement la douleur et améliorait la qualité de vie des patients, par rapport à la prednisone seule. Comme elle ne haussait pas le taux de survie général, on l’a recommandée pour ses effets palliatifs (c.-à-d. sa capacité à soulager les symptômes). Puis, en 2004, un vaste essai comparant les duos docétaxel-prednisone et mitoxantrone-prednisone a conclu que le premier était nettement supérieur quant à la survie. En outre, le duo docétaxel-prednisone se révélait plus avantageux au chapitre de la douleur et du taux d’APS. En général bien toléré, le docétaxel comporte toutefois des effets indésirables, dont les plus courants sont la fatigue, la perte de pilosité, la nausée et une baisse des globules blancs (quoique cet effet soit rarement assez grave pour nécessiter une hospitalisation ou un traitement). Le docétaxel est désormais l’agent chimiothérapique standard contre le CPHR.
Des thérapies axées sur les os
Lorsque le cancer a atteint les os, la radiothérapie externe ou par injection d’isotopes radioactifs procure un immense soulagement de la douleur en plus de prévenir les fractures. Mais ce type de traitement ne cible qu’une région à la fois, de sorte que le patient qui affiche un risque élevé de complications osseuses aura probablement besoin d’autres approches préventives.
Les bisphosphonates (des agents anti-ostéoporose utilisés chez les hommes comme chez les femmes) peuvent ralentir ou stopper la perte osseuse chez les patients traités par une SA. L’un d’eux, l’acide zolédronique, favorise aussi la densification minérale osseuse et possède plusieurs avantages cliniques, dont celui de prévenir ou retarder les complications osseuses ainsi que d’atténuer durablement la douleur. Et il ne semble pas avoir beaucoup plus d’effets secondaires que les divers agents de chimiothérapie auxquels il a été comparé dans des essais cliniques. Selon des données expérimentales, l’association du docétaxel et de l’acide zolédronique aurait une action antitumorale plus intense que les autres face à un CPHR.
Les stratégies hormonales de seconde intention (par ex. emploi ou changement d’un antiandrogène, recours au kétoconazole) permettent d’abaisser temporairement le taux d’APS mais pas d’améliorer la survie. Il est maintenant normal d’abandonner les antiandrogènes si le cancer progresse pendant une hormonothérapie (puisque cela signifie que le traitement n’agit plus), mais on ne sait pas s’il est avantageux de remplacer un antiandrogène ou d’en augmenter la dose.
Une exploration plus poussée…
Les chercheurs suivent plusieurs nouvelles pistes :
- Tout indique que le dénosumab, un inhibiteur du ligand RANK, protège contre la dégradation osseuse durant une SA. On l’étudie pour le CPHR métastatique.
- Des agents tels que les antagonistes des récepteurs de l’endothéline (qui bloquent son effet vasoconstricteur) semblent capables de freiner la progression du CPHR. Leur utilité sera mieux définie au terme d’essais actuels de phase III sur la prévention de la dissémination et le traitement du CPHR métastatique.
- Les résultats d’essais cliniques de phase II sur des vaccins et des oligonucléotides antisens (brins d’ARN ou d’ADN ciblant les gènes qui rendent les cellules cancéreuses résistantes à la SA) sont prometteurs.
- Quand le cancer répond bien à un premier régime de docétaxel, on peut re-prescrire cet agent. Des essais cliniques se penchent présentement sur des agents contre la production d’androgènes et sur plusieurs autres contre la croissance vasculaire. On étudie également les oligonucléotides antisens de la clustérine pour vérifier s’ils amplifieraient l’effet de la chimiothérapie.
Efforts et espoir en perspective
Problème complexe, le cancer de la prostate avancé exige une approche interdisciplinaire. De nouvelles pistes de recherche nous annoncent des médicaments et associations d’agents nombreux et variés. Urologues, oncologues, radiothérapeutes et autres professionnels de la santé devront travailler ensemble plus étroitement que jamais, tandis que les médecins et les patients devront être conscientisés aux risques possibles de l’hormonothérapie, en particulier à son danger pour les os. On peut tout de même se montrer optimiste : le docétaxel (chimiothérapie) améliore la survie, et les agents tels que l’acide zolédronique ont le potentiel pour diminuer les complications osseuses. Tous les bons résultats combinés ne peuvent que mener à une meilleure qualité de vie pour les hommes atteints d’un cancer avancé hormonorésistant.
Le Dr Fred Saad est directeur du Service d’uro-oncologie au Centre hospitalier de l’Université de Montréal (CHUM), Hôpital Notre-Dame, et professeur de chirurgie urologique à l’Université de Montréal, au Québec.
